Background: Bruton's tyrosine kinase (BTK) is important in B-cell signalling. Efficacy has been reported for BTK inhibitors (BTKi) in human autoimmune diseases. Canine pemphigus foliaceus (cPF) is one of the most common canine autoimmune skin diseases.
Objectives: To determine the safety and efficacy of the BTKi PRN1008 in the treatment of cPF.
Animals: Four privately owned dogs.
Methods and materials: Four dogs diagnosed with PF were administered BTKi PRN1008. Initial dosages approximated to 15 mg/kg once daily, increased to twice daily if inadequate response was seen. Treatment continued for 20 weeks, attempting to decrease to every other day. Dogs were monitored with complete blood counts, serum biochemistry panels and urinalyses, and evaluated with a modified version of a validated human Pemphigus Disease Activity Index (cPDAI). Serum anti-desmocollin-1 (DSC-1) and desmoglein-1 (DSG-1) immunoglobulin (Ig)G titres were performed before and after the treatment period. Drug bound to target was measured in peripheral blood mononuclear cells (PBMC).
Results: All four dogs showed reduction in lesions and cPDAI score during the first two weeks of treatment. Three dogs continued to improve and sustained near complete remission by 20 weeks, at which point three responses were considered "good" and one "fair". Final daily dosages were in the range 17-33 mg/kg. Anti-DSC-1 IgG titre decreased dramatically in one dog, was undetectable in two and was uninterpretable in one dog. No dogs had detectable IgG to DSG1. A possible adverse event occurred in one dog.
Conclusions and clinical importance: BTKi PRN1008 monotherapy may have some beneficial effects in some cases of cPF.
Contexte: La BTK (Bruton’s tyrosine kinase) est une importante voie de signal des cellules B. L'efficacité des inhibiteurs de BTK (BTKi) a été rapportée dans les maladies auto-immunes chez l'homme. Le pemphigus foliacé (cPF) est la dermatose auto-immune la plus fréquente chez le chien.
Objectifs: Déterminer l'innocuité et l'efficacité de BTKi PRN 1008 dans le traitement de cPF.
Sujets: Quatre chiens de propriétaires. MATÉRIELS ET MÉTHODES: Quatre chiens diagnostiqués PF ont reçus BTKi PRN 1008. Les doses initiales étaient approximativement de 15 mg/kg une fois par jour, augmenté à deux fois par jour si une réponse inadéquate était observée. Le traitement a été poursuivi pendant 20 semaines, avec essai de diminution à un jour sur deux. Les chiens ont été suivis avec une numération formule, biochimie complète et analyses urinaires et évalués avec une version modifiée de cPDAI (human Pemphigus Disease Activity Index). Les titres d'immunoglobulines (Ig) G anti-desmocolline 1 (DSC-1) et desmogléine-1 (DSG-1) ont été réalisés avant et après traitement. Le médicament lié à la cible a été mesuré dans les cellules mononuclées sanguines périphériques (PBMC). RÉSULTATS: Les quatre chiens ont montré une diminution des lésions et du score cPDAI au cours des deux premières semaines de traitement. Trois chiens ont continués à s'améliorer jusqu'à guérison presque complète à la semaine 20, à chaque point, trois réponses ont été considérées "bonne" et une "faible". Les dosages quotidiens finaux étaient dans les valeurs 17-33 mg/kg. Les titres d'IgG anti-DSC-1 ont diminués drastiquement chez un chien, étaient non détectable pour deux et étaient non interprétable pour un chien. Aucun chien n'avait d'IgG détectable à DSG1. Un effet indésirable possible a été observé chez un chien.
Conclusions et importance clinique: BTK1 PRN 1008 en monothérapie pourrait avoir des effets bénéfiques dans certains cas de cPF.
INTRODUCCIÓN: la tirosina quinasa de Bruton (BTK) es importante en las señales celulares de linfocitos B. Se ha publicado acerca de la eficacia de los inhibidores de BTK (BTKi) en enfermedades autoinmunes humanas. El pénfigo foliáceo canino (cPF) es una de las enfermedades cutáneas autoinmunes caninas más comunes. OBJETIVOS: Determinar la seguridad y eficacia del BTKi PRN1008 en el tratamiento de cPF. ANIMALES: cuatro perros de propietarios particulares. MÉTODOS Y MATERIALES: cuatro perros diagnosticados con PF recibieron BTKi PRN1008. Las dosis iniciales fueron de aproximadamente 15 mg/kg una vez al día, que se aumentaron a dos veces al día si se observaba una respuesta inadecuada. El tratamiento continuó durante 20 semanas, intentando disminuir a cada dos días. Los perros fueron evaluados con recuentos sanguíneos completos, paneles de bioquímica sérica y análisis de orina, y valorados con una versión modificada de un índice de actividad de la enfermedad del pénfigo humano validado (cPDAI). Los títulos séricos de inmunoglobulina (Ig)G anti-desmocolina-1 (DSC-1) y desmogleina-1 (DSG-1) se realizaron antes y después del período de tratamiento. El fármaco unido a la proteína diana se midió en células mononucleares de sangre periférica (PBMC). RESULTADOS: los cuatro perros mostraron una reducción en las lesiones y del valor de cPDAI durante las primeras dos semanas de tratamiento. Tres perros continuaron mejorando y mantuvieron una remisión casi completa a las 20 semanas, momento en el que tres respuestas se consideraron "buenas" y una "regular". Las dosis diarias finales estuvieron en el rango de 17-33 mg/kg. El título de IgG anti-DSC-1 disminuyó drásticamente en un perro, fue indetectable en dos y no fue interpretable en un perro. Ningún perro tenía IgG detectable a DSG1. Un posible evento adverso ocurrió en un perro. CONCLUSIONES E IMPORTANCIA CLÍNICA: la monoterapia con BTKi PRN1008 puede tener algunos efectos beneficiosos en algunos casos de cPF.
Hintergrund: Die Bruton Tyrosinkinase (BTK) ist wichtig bei der Signalgebung von B-Zellen. Bei Autoimmunerkrankungen des Menschen wurde bereits eine Wirksamkeit für BTK Inhibitoren (BTKi) beschrieben. Der Pemphigus foliaceus (cPF) des Hundes ist eine der häufigsten caninen Autoimmunerkrankungen.
Ziele: Eine Bestimmung der Sicherheit und der Wirksamkeit der BTKi PRN1008 bei der Behandlung des cPF.
Tiere: Vier Hunde in Privatbesitz.
Methoden und materialien: Vier Hunden, die mit PF diagnostiziert worden waren, wurde BTKi PRN1008 verabreicht. Anfangsdosen waren annähernd 15 mg/kg einmal täglich, wurden allerdings bei unzureichender Verbesserung auf zweimal täglich erhöht. Die Behandlung wurde 20 Wochen lang fortgesetzt, wobei versucht wurde, auf jeden zweiten Tag zu reduzieren. Die Hunde wurden mittels Blutbild, Serumbiochemie und Urinanalyse kontrolliert, sowie mit einer modifizierten Version eines validierten humanen Pemphigus Disease Activity Index (cPDAI) evaluiert. Es wurden Serum Anti-Desmocollin-1 (DSC-1) und Desmoglein-1 (DSG-1) Immunglobulin (Ig)G Titer vor und nach der Behandlungsperiode bestimmt. Mittels peripherer Blutmononuklearzellen (PBMC) wurde das ans Zielmolekül gebundene Medikament bestimmt.
Ergebnisse: Alle vier Hunde zeigten weniger Veränderungen und einen verringerten cPDAI Wert während der ersten zwei Wochen der Behandlung. Drei Hunde verbesserten sich weiterhin und blieben nach 20 Wochen nahezu in Remission, wodurch zu diesem Zeitpunkt die Verbesserung bei drei als „gut“ und einem als „fair“ eingestuft wurde. Am Ende lagen die Dosierungen im Bereich von 17-33 mg/kg. Anti-DSC-1 IgG Titer verringerten sich bei einem Hund drastisch, waren bei zwei anderen nicht feststellbar und bei einem Hund nicht interpretierbar. Keiner der Hunde hatte messbare IgG auf DSG-1. Eine mögliche Nebenwirkungsreaktion trat bei einem Hund auf.
Schlussfolgerungen und klinische bedeutung: BTKi PRN1008 Monotherapie könnte in einigen Fällen von cPF eine günstige Auswirkung haben.
背景: Bruton型チロシンキナーゼ（BTK）は、B細胞シグナル伝達において重要である。ヒト自己免疫疾患におけるBTK阻害剤（BTKi）の有効性が報告されている。犬の天疱瘡（cPF）は、最も一般的な犬の自己免疫性皮膚疾患の1つである。 目的: 本研究の目的は、cPF治療におけるBTKi PRN1008の安全性および有効性を判断することであった。 供試動物: 4頭の飼育犬。 材料と方法: PFと診断した4頭の犬にBTKi PRN1008を投与した。初期投与量は1日1回15 mg/kgと概算され、不十分な反応が見られた場合は1日2回に増量した。治療は20週間継続し、投与量を隔日に減量するよう試みた。供試犬を全血球計算、血清生化学パネルおよび尿検査でモニターし、修正されたヒト天疱瘡疾患活動指数（cPDAI）で評価した。血清抗デスモコリン-1（DSC-1）およびデスモグレイン-1（DSG-1）免疫グロブリン（Ig）G力価を、治療期間の前後で測定した。標的に結合した薬物を末梢血単核細胞（PBMC）で測定した。 結果: 治療開始2週間で、4頭の犬すべてが病変とcPDAIスコアの低下を示した。 3頭の犬は改善を続け、20週間までにほぼ完全寛解を維持した。その時点で、3頭の反応は「良」、1頭は「可」と見なされた。最終的な1日投与量は17〜33 mg/kgの範囲であった。抗DSC-1 IgG力価は1頭の犬で劇的に減少し、2頭では検出できず、1頭の犬では解釈できなかった。 DSG1に対するIgGが検出された犬はいなかった。 1頭の犬で有害事象の可能性が生じた。 結論と臨床的重要性: BTKi PRN1008単剤療法は、cPFの一部の症例でいくつかの有益な効果をもたらす可能性がある。.
背景: Bruton酪氨酸激酶(BTK)在B细胞信号转导中很重要。已报告BTK抑制剂(BTKi)在人类自身免疫性疾病中的疗效。犬落叶型天疱疮(cPF)是最常见的犬自身免疫性皮肤病之一。 目的: 确定BTKi PRN1008治疗cPF的安全性和疗效。 动物: 四只私家犬。 方法和材料: 对诊断为PF的4只犬给予BTKi PRN1008。初始剂量约为15mg/kg，每日一次，如果观察到反应不足，则增加至每日两次。治疗持续20周，尝试降至隔日一次。通过全血细胞计数、血清生化全项和尿分析对犬进行监测，并使用经验证的人天疱疮疾病活动指数 (cPDAI) 的改良版进行评价。在治疗期前后进行血清抗桥粒胶糖蛋白-1(DSC-1)和桥粒芯糖蛋白-1(DSG-1)免疫球蛋白(Ig)G滴度检测。在外周血单核细胞(PBMC)中测定与靶标结合的药物。 结果: 在治疗的前两周，所有4只犬均显示病变减轻和cPDAI评分下降。3只犬持续改善并在20周时维持接近完全缓解，此时认为3只效果为“良好”，1只为“一般”。最终日剂量范围为17-33mg/kg。在1只犬中，抗DSC-1 IgG滴度显著降低，在2只犬中检测不到，在1只犬中无法判断。所有犬均未检出DSG1 IgG。一只犬可能发生了不良事件。 结论和临床重要性: BTKi PRN1008单药治疗在某些cPF病例中可能有一定效果。.
HISTÓRICO: A tirosina quinase de Bruton (BTK) é importante na sinalização de células B. A eficácia de inibidores da BTK (BTKi) em doenças autoimunes humanas já foi relatada. O pênfigo foliáceo canino (cPF) é uma das doenças cutâneas autoimunes caninas mais comuns.
Objetivos: Determinar a segurança e a eficácia do BTKi PRN1008 no tratamento de cPF.
Animais: Quatro cães de proprietários. MÉTODOS E MATERIAIS: Quatro cães diagnosticados com PF receberam BTKi PRN1008.As dosagens iniciais foram aproximadamente 15 mg / kg uma vez ao dia, aumentadas para duas vezes ao dia se houvesse resposta inadequada. O tratamento continuou por 20 semanas, com a tentativa de diminuir a dose para dias alternados. Os cães foram monitorados por hemograma completo, perfis bioquímicos séricos e urinálise, e avaliados utilizando uma versão modificada de um Índice validado de Atividade de Doença para o Pênfigo humano (cPDAI). Os títulos séricos de anticorpos (Ig) G anti-desmocolina-1 (DSC-1) e anti-desmogleina-1 (DSG-1) foram realizados antes e após o período de tratamento. A ligação do fármaco ao alvo foi mensurada em células mononucleares do sangue periférico (PBMC).
Resultados: Todos os quatro cães apresentaram redução nas lesões e escore de cPDAI durante as duas primeiras semanas de tratamento. Três cães continuaram a melhorar e mantiveram a remissão quase completa em 20 semanas. Neste momento, três respostas foram consideradas “boas” e uma “razoável”. As dosagens diárias finais ficaram na faixa de 17 a 33 mg / kg. O título de IgG anti-DSC-1 diminuiu drasticamente em um cão, foi indetectável em dois e não foi interpretável em um cão. Nenhum cão apresentou IgG detectável para DSG1. Um possível efeito adverso ocorreu em um cão. CONCLUSÕES E IMPORTÂNCIA CLÍNICA: A monoterapia com BTKi PRN1008 pode ter efeitos benéficos em alguns casos de cPF.
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